Een op hol geslagen 800 meter lange goederentrein met aan boord brandbare vloeistoffen en giftige chemicaliën raast op een grote stad af. Het spoorwegbedrijf werkt koortsachtig samen met het personeel en ingenieurs om de trein te stoppen. Een machinist (Denzel Washington) en een conducteur (Chris Pine) besluiten de trein na te jagen in een aparte locomotief voordat deze ontspoort in een bocht en de giftige lading de complete stad zal verwoesten.