Na tien jaar lijkt Greg Focker (Ben Stiller) eindelijk geaccepteerd te zijn door zijn eigenzinnige en achterdochtige schoonvader Jack Byrnes (Robert de Niro). Maar wanneer de jonge vader van twee kleine Fockertjes gaat bijklussen bij een farmaceutisch bedrijf krijgt Jack toch weer argwaan. Opnieuw moet hij bewijzen dat hij geschikt is als echtgenoot van Pam (Teri Polo). Zal hij slagen voor Jacks ultieme test, zodat Greg hem zal kunnen opvolgen als hoofd van de familie of wordt het vertrouwen tussen de twee mannen voorgoed verbroken?